Con mucho cariño para Jaime y su familia de luchadores (Alejandra, Antonio y Elena).

El Síndrome de Pitt-Hopkins es una enfermedad rara que consiste en un trastorno del neurodesarrollo caracterizado por una discapacidad intelectual grave, características faciales específicas, epilepsia, trastorno de la respiración, movimientos estereotipados, estreñimiento y miopía [Peippo M et al., 2011]. 

Este síndrome fue descrito por primera vez en 1978 y, dada su baja prevalencia, las  investigaciones realizadas al respecto son muy limitadas. Los estudios existentes versan principalmente aspectos somáticos y genéticos. Se sabe que es un  síndrome causado por mutaciones y deleciones genéticas que resultan en haploinsuficiencia tcf4, siendo la herencia  autosómica dominante. Por lo general, este síndrome no se hereda, sino que es espontáneo, o sea, ocurre debido a una mutación en personas sin antecedentes familiares de la enfermedad. 

En cuanto a la prevalencia, hay que remarcar que no existen cifras fiables debido al bajo diagnóstico de las personas afectadas. Algunas estimaciones subrayan una posible incidencia de 1/35.000 a 1/300.000. Otros  estudios, consideran que la prevalencia podría ser alta (1/11.000), pero que este síndrome está infradiagnosticado [Ardinger HH et al., 2012]. Sea como sea, se conoce que ocurre por igual en hombres y mujeres y no parece existir predilección por ningún grupo étnico.

En España hay 50 casos diagnosticados, mientras que en otros países el diagnóstico es muy inferior. Así, en Chile, existen seis casos diagnosticados (Universidad Católica de la Santísima Concepción, 2021).

El síndrome de Pitt-Hopkins se caracteriza por la presencia  desde temprana edad de un retraso en el desarrollo psicomotor [de Winter CF et al., 2016]. El  desarrollo madurativo es más lento, y presentan algún grado de discapacidad mental que va de la mano del retraso motor y del habla. Desde el principio, el síndrome cursa con grave hipotonía, si se alcanza conseguir la marcha, esta será inestable (ataxia) con muchas dificultades en la coordinación, y será adquirida tardíamente. El retraso en el desarrollo motor conlleva distintas alteraciones motóricas que pueden afectar entre otras funciones a la alimentación, y al lenguaje.

Muchas personas afectadas no llegan a hablar, y dependiendo de la discapacidad intelectual que presenten son más o menos  capaces de entender el lenguaje y comunicarse con gestos. Las que llegan a adquirir lenguaje hablado utilizan palabras o frases cortas. 

En general son personas que muestran un estado aparente de continua alegría, con un comportamiento excitable. Para algunos autores, estos niños tienen una disposición feliz [Zweier et al 2008, Marangi et al 2011], aunque para otros es una disposición ansiosa con una apariencia sonriente [Whalen et al 2012]. 

La epilepsia en estas personas es frecuente, comenzando usualmente en la infancia, o estando presente desde el nacimiento. El 40% de las personas afectadas presentan varios tipos de convulsiones.  

Además, pueden tener patrones de respiración irregulares o anormales que consisten en episodios recurrentes en los que respiran muy rápido (hiperventilación), seguidos de episodios en los que les cuesta respirar o dejan de respirar momentáneamente (crisis de apnea). La hiperventilación episódica seguida de apnea estando despiertos se informa en el 40%-60% de los casos [Whalen et al 2012, de Winter et al 2016, Goodspeed et al 2018]. La apnea puede causar cianosis, o lo que es lo mismo, decoloración azulada en la piel debido a la falta de oxígeno. En casos extremos, la falta de oxígeno puede causar la pérdida de la conciencia, así como hormigueo en manos y pies y malestar abdominal. En casos raros,  se relaciona con síncope, y puede ocurrir independientemente de la hiperventilación [Whalen et al 2012]. Se han observado dedos en palillo de tambor e hipoxia crónica en el 7 %-19 % [Whalen et al 2012, Goodspeed et al 2018]. Las irregularidades en la respiración pueden ser provocadas por tres factores: estrés, emociones fuertes o fatiga. La hiperventilación a menudo se asocia con ansiedad o excitación [Giurgea et al 2008, Steinbusch et al 2013] y no está presente durante el sueño [Maini et al 2012]. Los problemas respiratorios generalmente aparecen en la primera década de vida: entre los 7 meses y los 7 años, para mantenerse después.

Las dificultades visuales son comunes, el estrabismo y la miopía son frecuentes. Al mismo tiempo, suelen presentar escoliosis en la columna y anormalidades en los pies (pies planos, pies pequeños y delgados).

El subdesarrollo de los órganos reproductivos externos e internos (pene pequeño, criptorquidia, fusiones labiales) ocurre regularmente. Pueden llegar a presentar pezones supernumerarios sin implicaciones clínicas. También se producen alteraciones cerebrales y neurológicas con afectación del cuerpo calloso y otras áreas.

El problema gastrointestinal más común que presentan es el estreñimiento crónico severo (lo presentan el 75%) que se puede iniciar en cualquier edad. Igual de común, es el reflujo que puede causar dolor, irritabilidad y vómitos. En individuos aislados se ha dado la enfermedad de Hirschsprung (cambio en los nervios de los intestinos gruesos) y la estenosis pilórica (estrechamiento o cierre del lugar en que el contenido del estómago penetra en el intestino).

La mitad de los afectados tienen los dedos delgados y muestran un solo pliegue palmar transverso.. 

Se producen también problemas de crecimiento, y algunos de ellos tienen microcefalia ,aunque es poco común al igual que las malformaciones de los órganos internos. El crecimiento de la cabeza se ralentiza después del nacimiento en un 26% [de Winter et al 2016], y se da microcefalia en hasta un 60 % de la población afectada [Zweier et al 2008, Goodspeed et al 2018].

Los niños afectados de Síndrome de Pitt Hopkins tienen rasgos faciales distintivos: frente estrecha,cejas delgadas, ojos hundidos que se inclinan ligeramente hacia arriba con una cresta supraorbitaria prominente, nariz también prominente con un puente nasal elevado, punta nasal afilada y hacia abajo, mejillas prominentes, boca ancha con labios gruesos, y dientes muy espaciados.En el labio superior puede existir una doble curva pronunciada (arco de Cupido). Las orejas suelen ser gruesas y en forma de copa, y las hélices engrosadas o plegadas. La parte inferior de la cara y el mentón pueden ser prominentes. Estas características faciales distintivas pueden volverse más pronunciadas o notorias con la edad.

Aunque a menudo se describe a los niños que presentan el trastorno como sociables y con disposición alegre, las anormalidades del comportamiento son comunes.

Muchos bebés han sido descritos como tranquilos e «inusualmente buenos» con sueño excesivo [Giurgea et al 2008]. 

Algunos niños pueden ser callados o retraídos en su propio mundo (absorción en sí mismos) y tener dificultades para relacionarse socialmente. También ocurren episodios de agresión, gritos o agitación, a menudo en respuesta a cambios inesperados en la rutina. [Andrieux et al 2008, Giurgea et al 2008, de Pontual et al 2009]. El inicio de la pubertad se puede asociar con una mayor agresión y problemas de comportamiento [autores, observación personal].

Los problemas de comportamiento adicionales pueden incluir hiperactividad, ansiedad, autolesiones y timidez. 

La risa y la sonrisa surgen en cualquier momento de forma espontánea, incluso cuando socialmente no es apropiada.

Al mismo tiempo, exhiben movimientos de manos estereotipados, que incluyen aplausos, aleteos, chasquidos, movimientos similares al lavado de manos, cruce de dedos y movimientos hacía la boca. También se pueden observar movimientos de cabeza y golpes con ella, balanceo del cuerpo, rechinar de dientes (bruxismo) y jalar del cabello. Los movimientos estereotípicos de la cabeza y de las manos se observan con frecuencia [Takano et al 2010, Marangi et al 2011, Whalen et al 2012]. 

Son frecuentes los juegos repetitivos y la fascinación con una parte específica de un juguete, o de un objeto. Las fijaciones provocan una exposición repetitiva a un objeto específico, escuchar la misma canción o ver el mismo video repetidamente [Van Balkom et al 2012].

Suelen sonreír y reír aunque a veces no hay concordancia con la situación social correspondiente.

Estos síntomas (movimientos estereotipados y repetitivos, fijación y exposición repetitiva  a determinados estímulos, y falta de empatía) se asocian más comúnmente con los síntomas del trastorno del espectro autista (TEA), caracterizado por deficiencias en la comunicación, el comportamiento y las interacciones sociales.

Las personas con el síndrome tienen una profunda afinidad por la música.

La alteración del sueño en la infancia se informa en menos de la mitad de las personas afectadas [Whalen et al 2012] e incluye dificultad para conciliar el sueño, problemas para dormir toda la noche y terrores nocturnos [de Winter et al 2016].

Destacar que los signos y síntomas específicos del trastorno y su gravedad pueden variar de un individuo afectado a otro. 

El síndrome es causado por mutaciones heterocigóticas, generalmente de novo ya se ha indicado, en el gen TCF4 (18q21), que codifica un factor de transcripción omnipresente b-HLH. Se ha informado mosaicismo de la línea germinal o parental de bajo grado en el 2-3% de los casos publicados.

El diagnóstico se basa en el examen clínico y ante la sospecha, es necesario estudios citogenéticos y moleculares para la confirmación.El principal diagnóstico diferencial incluye el síndrome de Angelman, el síndrome de Rett y el síndrome de Mowat-Wilson.

El manejo requiere un enfoque multidisciplinar. La evaluación del desarrollo y la adaptación de los tratamientos de forma individualizada es imprescindible.

La educación e información a la familia y cuidadores es especialmente importante para una mejor adaptación, y para que se lleven a cabo los cuidados específicos que necesiten.

Referencias:

  • De Winter, C. F., Baas, M., Bijlsma, E. K., van Heukelingen, J., Routledge, S., & Hennekam, R. (2016). Phenotype and natural history in 101 individuals with Pitt-Hopkins syndrome through an internet questionnaire system. Orphanet Journal of Rare Diseases, 11(1), 1-12.
  • Giurgea, I., Missirian, C., Cacciagli, P., Whalen, S., Fredriksen, T., Gaillon, T., … & Moncla, A. (2008). TCF4 deletions in Pitt‐Hopkins syndrome. Human mutation, 29(11), E242-E251.
  • Goodspeed, K., Newsom, C., Morris, M. A., Powell, C., Evans, P., & Golla, S. (2018). Pitt-Hopkins syndrome: a review of current literature, clinical approach, and 23-patient case series. Journal of child neurology, 33(3), 233-244.
  • Maini, I., Cantalupo, G., Turco, E. C., Paolis, F. D., Magnani, C., Parrino, L., … & Pisani, F. (2012). Clinical and polygraphic improvement of breathing abnormalities after valproate in a case of Pitt-Hopkins syndrome. Journal of Child Neurology, 27(12), 1585-1588.
  • Marangi, G., Ricciardi, S., Orteschi, D., Lattante, S., Murdolo, M., Dallapiccola, B., … & Zollino, M. (2011). The Pitt‐Hopkins syndrome: Report of 16 new patients and clinical diagnostic criteria. American Journal of Medical Genetics Part A, 155(7), 1536-1545.
  • Peippo, M., & Ignatius, J. (2011). Pitt-hopkins syndrome. Molecular syndromology, 2(3-5), 171-180.
  • Steinbusch, C. V. M., van Roozendaal, K. E. P., Tserpelis, D., Smeets, E. E. J., Kranenburg‐de Koning, T. J., de Waal, K. H., … & Schrander‐Stumpel, C. T. R. M. (2013). Somatic mosaicism in a mother of two children with Pitt–Hopkins syndrome. Clinical genetics, 83(1), 73-77.
  • Takano, K., Lyons, M., Moyes, C., Jones, J., & Schwartz, C. E. (2010). Two percent of patients suspected of having Angelman syndrome have TCF4 mutations. Clinical genetics, 78(3), 282-288.
  • Van Balkom, I. D., Vuijk, P. J., Franssens, M., Hoek, H. W., & Hennekam, R. C. (2012). Development, cognition, and behaviour in Pitt–Hopkins syndrome. Developmental Medicine & Child Neurology, 54(10), 925-931.
  • Whalen, S., Héron, D., Gaillon, T., Moldovan, O., Rossi, M., Devillard, F., … & Giurgea, I. (2012). Novel comprehensive diagnostic strategy in Pitt–Hopkins syndrome: clinical score and further delineation of the TCF4 mutational spectrum. Human mutation, 33(1), 64-72.
  • Zweier, C., Sticht, H., Bijlsma, E. K., Clayton-Smith, J., Boonen, S. E., Fryer, A., … & Rauch, A. (2008). Further delineation of Pitt–Hopkins syndrome: phenotypic and genotypic description of 16 novel patients. Journal of medical genetics, 45(11), 738-744.

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